– Madrid, 23 Ago (EUROPA PRESS)
Un estudio dirigido por investigadores del Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSK) y del Weill Cornell Medical Research Institute de Estados Unidos ha revelado un nuevo vínculo entre las células cancerosas y el sistema inmunitario.
La activación de esta importante vía inmunitaria, denominada vía STING, desencadena una fuerte respuesta inflamatoria y protege al organismo de células extrañas y enfermas. Sin embargo, la activación prolongada de la misma vía conduce a una desensibilización y posterior “recableado” de la señalización celular.
Es como la alarma de un coche”, afirma Samuel Bakoum, investigador del MSK, oncólogo radioterapeuta y uno de los dos autores principales del estudio. Si suena raramente, puede llamar tu atención, pero si suena siempre, te acostumbras y no le prestas atención”.
Los hallazgos, publicados en Nature, ayudan a explicar por qué los fármacos que activan STING (conocidos como agonistas de STING) no han tenido éxito en ensayos clínicos en pacientes con cáncer avanzado y, por el contrario, muchos pacientes podrían beneficiarse de fármacos que inhiben la activación de STING (inhibidores de STING). El estudio sugiere que muchos pacientes podrían beneficiarse de fármacos que inhiben la activación de STING (inhibidores de STING).
Se han invertido millones de dólares en fármacos que activan la vía STING para combatir el cáncer, pero hasta ahora los ensayos clínicos no han demostrado una actividad anticancerígena significativa.
‘En el laboratorio, estos fármacos eran muy prometedores, pero en un ensayo clínico con 47 pacientes, sólo dos mostraron una respuesta parcial al cáncer; en otro ensayo con más de 100 pacientes que utilizaron un agonista de STING en combinación con otra inmunoterapia, la tasa de respuesta global fue del 10%’. Así que la pregunta que impulsó el estudio fue: ¿por qué no funciona cuando es tan prometedor en los estudios preclínicos?”, añadió Bakoum.
Los hallazgos del equipo fueron posibles gracias al desarrollo de una innovadora herramienta computacional por parte de miembros del Laboratorio de Biomedicina Computacional del Instituto de Investigación Médica Weill Cornell, en el laboratorio de la otra autora principal del estudio, la profesora adjunta de Fisiología y Biofísica Ashley Ruffney.
El método, denominado “ContactTracing”, predice las interacciones célula-célula y examina cómo responden las distintas células a los estímulos en un tumor en crecimiento. Al trazar las interacciones en un patrón en forma de mandala, la herramienta revela que la activación a largo plazo de la vía STING provoca cambios en la señalización celular que atraen células dentro y alrededor del tumor que suprimen la respuesta inmunitaria.
Se trata de un rasgo característico del cáncer, sobre todo del avanzado, en el que los procesos normales de división celular se descontrolan”, explica el laboratorio de Bakum, que forma parte del programa de Oncología Humana y Patogénesis del MSK.
Si los cromosomas son el manual de instrucciones de un organismo, algunas células tendrán muchas páginas duplicadas o faltantes”, explica Bakum.
La colaboración entre investigadores del MSK y de Weill Cornell Medicine demostró que la compleja cadena de acontecimientos provocada por la inestabilidad cromosómica conduce a cambios celulares que favorecen la metástasis del cáncer.
Para dilucidar el papel del sistema inmunitario, el nuevo estudio utilizó modelos de cáncer en ratones en los que el sistema inmunitario es plenamente funcional o está gravemente debilitado. Se analizaron células tumorales con alta y baja inestabilidad cromosómica, así como células carentes del gen STING1, que produce una proteína llamada STING que desencadena una respuesta inflamatoria cuando se detectan moléculas de ADN extrañas en el citoplasma.
Lo que descubrimos es que su efecto depende en gran medida del sistema inmunitario. Básicamente, existe una ominosa cooperación entre las células cancerosas con inestabilidad cromosómica y las células inmunitarias, y esa cooperación está impulsada por STING”, afirmó Bakoum.
Por ejemplo, cuando los investigadores trataron un tipo de células, conocidas como fibroblastos, con un agonista de STING (en el que se basó el fármaco desarrollado para pacientes humanos), se observó inicialmente una fuerte respuesta inmunitaria.
Pero al quinto día no se observó prácticamente ninguna respuesta inmunitaria. De forma similar a la respuesta observada en las células cancerosas, las células se volvieron rápidamente insensibles a esta vía proinflamatoria. En su lugar, las células empezaron a señalar la vía de respuesta al estrés, lo que debilitó la respuesta inmunitaria y tuvo el efecto contrario”, explicó Bakhoum.
Profundizar en las complejas interacciones entre células
Para entender a todos los actores celulares del tumor y su entorno (también conocido como microambiente tumoral), los científicos utilizaron una técnica llamada secuenciación unicelular. Esta técnica permitió analizar en detalle todos los tipos celulares implicados (macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, neutrófilos y células tumorales) y los ligandos y receptores que expresan.
Para la señalización, las células suelen liberar ligandos, que se unen a receptores complementarios en la superficie de la célula diana, provocando así cambios en el comportamiento de ésta. Mientras que la mayoría de los métodos predicen las interacciones célula-célula basándose únicamente en la expresión mutua de pares complementarios de ligando-receptor, el equipo se centró en determinar si estas interacciones alteran realmente la célula que recibe la señal.
Uno de nuestros hallazgos más importantes es que modificar el nivel de inestabilidad cromosómica o activar STING puede alterar drásticamente las respuestas del tumor y su entorno”, afirmó el Dr. Roney.
Y para comprender las notables interacciones entre las células cancerosas y diversas células inmunitarias, los investigadores desarrollaron “ContactTracing”.
Esta herramienta compara células interactuantes y no interactuantes para ver exactamente qué ha cambiado como resultado de su interacción.
