Griffin fue seleccionado primero en la NBA por los Oklahoma LA Clippers en el draft de 2009. Su tiempo en Los Ángeles tuvo un comienzo difícil cuando sufrió una fractura en el cuello. de su rodilla izquierda durante la pretemporada.
Griffin regresó la siguiente temporada y ganó el premio al Novato del Año 2010-11 e hizo su primera de cinco apariciones consecutivas en el Juego de Estrellas. También ganó el concurso Slam Dunk de esa temporada después de saltar sobre un auto estacionado. Su punto culminante fue ser la tarjeta de presentación de los Clippers, quienes realmente despegaron en la temporada 2011-12 con la incorporación del base Chris Paul.
La adquisición de Paul y su afición por los pases alley-oop a Griffin y al centro DeAndre Jordan transformó a los Clippers en Lob City y marcó el comienzo de la era más exitosa en la historia de la franquicia. Sin embargo, el éxito en los playoffs eludió a los Clippers y Griffin fue sorprendentemente canjeado a los Detroit Pistons durante la temporada 2018, pocos meses después de firmar una extensión de contrato por cinco años y $171 millones con los Clippers. Griffin, de 35 años, pasó las siguientes cuatro temporadas en Detroit antes de ser liberado durante la temporada 2020-21 y firmar con los Brooklyn Nets.
Jugó la temporada pasada para los Boston Celtics, pero promedió 4,1 puntos, 3,8 rebotes y 1,5 asistencias en 41 partidos, principalmente como reserva. A pesar de los altibajos de su carrera, Griffin ha declarado repetidamente en publicaciones de Instagram que está agradecido por su vida en la NBA. ‘Todas estas experiencias han hecho que mis 14 años en la liga sean realmente inolvidables y no puedo evitar estar agradecido’, dijo Griffin.
La mejor temporada de Griffin fue la campaña 2013-14, donde promedió 24,1 puntos, 9,5 rebotes y 3,9 asistencias, y terminó tercero en la votación de MVP. Durante su carrera, Griffin promedió 19,0 puntos, 8,0 rebotes y 4,0 asistencias. Fue incluido en el Segundo Equipo All-NBA tres veces y en el Tercer Equipo All-NBA dos veces.