Por Redacción QUO
El Ozempic y el Mounjaro han transformado el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Pero ambos fármacos tienen limitaciones que sus fabricantes llevan años tratando de superar: efectos secundarios gastrointestinales significativos, pérdida de masa muscular junto con la grasa, y una eficacia que en algunos pacientes se estabiliza antes de alcanzar el objetivo terapéutico. Un nuevo estudio publicado hoy en Nature por el equipo del profesor Timo D. Müller en Helmholtz Munich plantea un salto cualitativo: una sola molécula que activa simultáneamente cinco dianas terapéuticas distintas, supera en eficacia a los tratamientos actuales en modelos animales y lo hace a dosis mucho más bajas, lo que abre la posibilidad de reducir significativamente los efectos secundarios.
El principio del caballo de Troya molecular
Los fármacos actuales como la semaglutida (Ozempic) imitan la acción del GLP-1, una hormona de saciedad. La tirzepatida (Mounjaro) va un paso más allá e imita tanto el GLP-1 como el GIP (otro regulador del apetito y la glucosa). La nueva molécula desarrollada por Müller y su equipo añade una capa adicional: al esqueleto de un agonista GLP-1/GIP le acoplan un ligando de los receptores PPAR (alfa, gamma y delta), una familia de «interruptores» nucleares que regulan el metabolismo de las grasas y la sensibilidad a la insulina.
El problema con los agonistas PPAR convencionales (como la rosiglitazona o los fibratos) es que cuando se administran de forma sistémica afectan a múltiples tejidos, lo que produce efectos secundarios considerables (retención de líquidos, ganancia de peso, riesgo cardiovascular). La solución del equipo de Munich es lo que Müller llama el «caballo de Troya»: el componente GLP-1/GIP de la molécula actúa como llave de entrada, transportando el agonista PPAR hasta exactamente las células que tienen receptores de GLP-1 y GIP (principalmente páncreas, cerebro, intestino y tejido adiposo).
Una vez dentro, el agonista PPAR se activa exclusivamente en esas células. «Una ventaja sustancial es la cantidad», señaló Müller. «Porque el segundo componente no se administra por separado de forma sistémica, sino que ‘viaja’ junto con la parte incretina, puede usarse a una dosis que es órdenes de magnitud menor». Eso significa más potencia donde hace falta y menos exposición en los tejidos donde causaría daño.
Los resultados en ratones
En ratones con obesidad inducida por dieta, la molécula quintuple agonista (GLP-1R + GIPR + PPARalfa + PPARgamma + PPARdelta) produjo una pérdida de peso notablemente mayor que el semaglutida o el tirzepatida administrados en las mismas condiciones. Los animales tratados también mostraron mayor mejora en el control glucémico (la respuesta al test de tolerancia a la glucosa) y mayor reducción de la resistencia a la insulina que los comparadores. La tolerabilidad fue buena: no se observaron señales de toxicidad cardíaca, hepática ni renal atribuibles a la nueva molécula en las dosis ensayadas. La función clave que añaden los PPARs es aumentar la sensibilidad a la insulina en músculo y grasa, mejorar la oxidación de ácidos grasos y reducir la inflamación del tejido adiposo, efectos que el GLP-1 solo no produce de forma suficiente en todos los pacientes.
La distancia hasta el paciente
El estudio es preclínico (solo en ratones) y el camino hasta la clínica es largo. Müller y su equipo trabajan ahora en estudios de toxicología a largo plazo y en la optimización de la farmacocinética de la molécula para su uso en humanos. Si las señales de eficacia se mantienen en primates y los datos de seguridad son favorables, los primeros ensayos de fase I en humanos podrían comenzar en dos o tres años.
Lo que el estudio pone sobre la mesa, es la eficacia del principio del «caballo de Troya» molecular para dirigir fármacos a células específicas, algo que podría aplicarse mucho más allá de la obesidad, a cualquier enfermedad donde se quiera combinar un efecto de señalización de superficie con un efecto intracelular en el mismo tipo celular.
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